Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor ( Kaftrio ) si è dimostrato sicuro ed efficace nelle persone con fibrosi cistica e almeno un allele F508del.
Si è cercato di identificare una nuova combinazione di modulatori del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ( CFTR ) in grado di aumentare ulteriormente il trasporto di cloruro mediato da CFTR, con il potenziale di un dosaggio una volta al giorno.
Sono stati condotti due studi clinici di fase 2 per valutare la sicurezza e l'efficacia di una combinazione una volta al giorno di Vanzacaftor-Tezacaftor-Deutivacaftor nei pazienti con fibrosi cistica di età pari o superiore a 18 anni.
È stato condotto uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo ( VX18-561-101; da aprile 2019 ad agosto 2020 ) per confrontare Deutivacaftor in monoterapia con Ivacaftor in monoterapia in partecipanti con mutazioni di gating CFTR, dopo un periodo di run-in di 4 settimane in monoterapia con Ivacaftor.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ivacaftor 150 mg ogni 12 ore, Deutivacaftor 25 mg una volta al giorno, DeutIvacaftor 50 mg una volta al giorno, Deutivacaftor 150 mg una volta al giorno o Deutivacaftor 250 mg una volta al giorno.
L'endpoint primario era la variazione assoluta di ppFEV1 ( percentuale predetta del volume espiratorio forzato in un secondo ) dal basale alla settimana 12.
Uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato, proof-of-concept di Vanzacaftor-Tezacaftor-Deutivacaftor ( VX18-121-101; da aprile a dicembre 2019 ) è stato condotto in partecipanti con fibrosi cistica ed eterozigoti per F508del e una mutazione funzionale minima ( genotipi F/MF ) o omozigoti per F508del ( genotipo F/F ).
I partecipanti con genotipi F/MF sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 5 mg, 10 mg o 20 mg di Vanzacaftor in combinazione con Tezacaftor - Deutivacaftor o un triplo placebo per 4 settimane, e i partecipanti con genotipo F/F sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il controllo attivo Vanzacaftor ( 20 mg ) - Tezacaftor - Deutivacaftor oppure Tezacaftor - Ivacaftor per 4 settimane, dopo un periodo di run-in di 4 settimane con Tezacaftor - Ivacaftor.
Gli endpoint primari per la parte 1 e la parte 2 erano la sicurezza e la tollerabilità e la variazione assoluta di ppFEV1 dal basale al giorno 29.
Gli endpoint secondari di efficacia erano la variazione assoluta rispetto al basale al giorno 29 delle concentrazioni di cloruro nel sudore e il punteggio del dominio respiratorio del questionario CFQ-R ( Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ).
Nello studio VX18-561-101, i partecipanti trattati con Deutivacaftor 150 mg una volta al giorno ( n=23 ) o Deutivacaftor 250 mg una volta al giorno ( n=24 ) hanno presentato variazioni assolute medie del ppFEV1 di 3.1 punti percentuali e 2.7 punti percentuali rispetto al basale alla settimana 12, rispettivamente, rispetto a -0.8 punti percentuali con Ivacaftor 150 mg ogni 12 ore ( n=11 ); il profilo di sicurezza di Deutivacaftor è stato coerente con il profilo di sicurezza stabilito di Ivacaftor 150 mg ogni 12 ore.
Nello studio VX18-121-101, i partecipanti con genotipi F/MF trattati con Vanzacaftor ( 5 mg ) - Tezacaftor - Deutivacaftor ( n=9 ), Vanzacaftor ( 10 mg ) - Tezacaftor - Deutivacaftor ( n=19 ), Vanzacaftor ( 20 mg ) - Tezacaftor - Deutivacaftor ( n=20 ) e placebo ( n=10 ) hanno avuto variazioni medie rispetto al basale al giorno 29 in ppFEVI di 4.6 punti percentuali, 14.2 punti percentuali, 9.8 punti percentuali e 1.9 punti percentuali, rispettivamente, nella concentrazione di cloruro nel sudore di -42.8 mmol/l, -45.8 mmol/l, -49.5 mmol/l e 2.3 mmol/l, rispettivamente, e nel punteggio del dominio respiratorio CFQ-R di 17.6 punti, 21.2 punti, 29.8 punti e 3.3 punti, rispettivamente.
Partecipanti con genotipo F/F trattati con Vanzacaftor ( 20 mg ) - Tezacaftor - Deutivacaftor ( n=18 ) e Tezacaftor - Ivacaftor ( n=10 ) hanno avuto variazioni medie rispetto al basale ( assumendo Tezacaftor-Ivacaftor ) al giorno 29 in ppFEV1 di 15.9 punti percentuali e -0.1 punti percentuali, rispettivamente, nella concentrazione di cloruro nel sudore di -45.5 mmol/l e -2.6 mmol/l, rispettivamente, e nel punteggio del dominio respiratorio CFQ-R di 19.4 punti e -5.0 punti, rispettivamente.
Gli eventi avversi più comuni in generale sono stati: tosse, aumento dell'espettorato e mal di testa.
Un partecipante al gruppo Vanzacaftor-Tezacaftor-Deutivacaftor ha manifestato un grave evento avverso di esacerbazione polmonare infettiva e un altro partecipante ha avuto un grave evento di eruzione cutanea che ha portato all'interruzione del trattamento.
Per la maggior parte dei partecipanti, gli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata.
La somministrazione una volta al giorno di Vanzacaftor-Tezacaftor-Deutivacaftor è risultata sicura e ben tollerata e ha migliorato la funzionalità polmonare, i sintomi respiratori e la funzione di CFTR.
Questi risultati supportano la ricerca su Vanzacaftor-Tezacaftor-Deutivacaftor negli studi clinici di fase 3 rispetto a Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor. ( Xagena2023 )
Uluer AZ et al, Lancet Respiratory Medicine 2023; 11: 550-562
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