Vi è una grande necessità di trattamenti efficaci e ben tollerati per la fibrosi polmonare idiopatica ( IPF ).
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza dell'inibitore dell'autotaxina Ziritaxestat nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica.
I due studi clinici randomizzati di fase 3, progettati in modo identico, ISABELA 1 e ISABELA 2, sono stati condotti in Africa, regione Asia-Pacifico, Europa, America Latina, Medio Oriente e Nord America ( 26 Paesi ).
Sono stati randomizzati in totale 1.306 pazienti con fibrosi polmonare idiopatica ( 525 pazienti in 106 centri in ISABELA 1 e 781 pazienti in 121 centri in ISABELA 2 ).
L'arruolamento è iniziato nel 2018 in entrambi gli studi e il follow-up è stato completato in anticipo a causa della conclusione dello studio ad aprile 2021 per ISABELA 1 e a marzo 2021 per ISABELA 2.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 600 mg di Ziritaxestat orale, 200 mg di Ziritaxestat oppure placebo una volta al giorno in aggiunta allo standard di cura locale ( Pirfenidone, Nintedanib o nessuno dei due ) per almeno 52 settimane.
L'esito primario era il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata ( FVC ) alla settimana 52.
Gli esiti secondari chiave erano la progressione della malattia, il tempo al primo ricovero per cause respiratorie e la variazione rispetto al basale nel punteggio totale St George’s Respiratory Questionnaire ( intervallo da 0 a 100; punteggi più alti ad indicare una peggiore qualità di vita correlata alla salute ).
Al momento della conclusione dello studio, 525 pazienti sono stati randomizzati in ISABELA 1 e 781 pazienti in ISABELA 2 ( età media: 70.0 anni in ISABELA 1 e 69.8 anni in ISABELA 2; maschi: 82.4% e 81.2%, rispettivamente ).
Gli studi sono stati interrotti in anticipo dopo che un Comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza ha concluso che il rapporto beneficio / rischio di Ziritaxestat non ne supportava più la prosecuzione.
Ziritaxestat non ha migliorato il tasso annuale di declino della capacità vitale forzata rispetto al placebo in entrambi gli studi.
Nello studio ISABELA 1, il tasso medio annuo dei minimi quadrati di declino della capacità vitale forzata è stato di -124.6 ml con 600 mg di Ziritaxestat vs -147.3 ml con placebo ( differenza tra i gruppi, 22.7 ml ) e -173.9 ml con 200 mg di Ziritaxestat ( differenza tra i gruppi vs placebo, -26.7 ml ).
Nello studio ISABELA 2, il tasso medio annuo dei minimi quadrati di declino della capacità vitale forzata è stato di -173.8 ml con 600 mg di Ziritaxestat vs -176.6 ml con placebo ( differenza tra i gruppi, 2.8 ml ) e -174.9 ml con 200 mg di Ziritaxestat ( differenza tra i gruppi vs placebo, 1.7 ml ).
Non vi è stato alcun beneficio con Ziritaxestat rispetto al placebo per i principali esiti secondari.
Nello studio ISABELA 1, la mortalità per tutte le cause è stata dell'8.0% con 600 mg di Ziritaxestat, del 4.6% con 200 mg di Ziritaxestat e del 6.3% con placebo; in ISABELA 2, è stata del 9.3% con 600 mg di Ziritaxestat, dell'8.5% con 200 mg di Ziritaxestat e del 4.7% con placebo ).
Ziritaxestat non ha migliorato gli esiti clinici rispetto al placebo nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica che ricevevano il trattamento standard di cura con Pirfenidone o Nintedanib o in quelli che non ricevevano il trattamento standard di cura. ( Xagena2023 )
Maher TM et al, JAMA 2023; 329: 1567-1578
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