Sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine ( NEJM ) e presentati all’European Respiratory Society ( ERS ) Congress 2014, ulteriori dati da due studi di fase III sull’asma con Mepolizumab, un anticorpo monoclonale ad azione antagonista della interleuchina-5 ( IL-5 ): MENSA ( MEpolizumab as adjunctive therapy iN patients with Severe Asthma ); SIRIUS ( The SteroId ReductIon with MepolizUmab Study ).
L'obiettivo di questi studi è stato quello di valutare l'impatto di Mepolizumab su una serie di endpoint chiave. Entrambi gli studi hanno incontrato i loro endpoint primari; nello studio MENSA i pazienti che hanno ricevuto Mepolizumab hanno raggiunto una riduzione statisticamente significativa della frequenza di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto al placebo, e nello studio SIRIUS una riduzione statisticamente significativa del dosaggio quotidiano di corticosteroidi per via orale durante le settimane 20-24, rispetto alla dose determinata durante la fase di ottimizzazione.
Il trattamento con Mepolizumab ha anche consentito ai pazienti, partecipanti agli studi, di sperimentare una migliore qualità di vita e di migliorare il controllo dell'asma.
Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG, che si lega e inattiva la interleuchina-5 ( IL-5 ), impedendo il legame di questa citochina con il suo recettore presente sulla superficie degli eosinofili. In questo modo vengono ridotti i livelli degli eosinofili nel sangue, nei tessuti e nell'espettorato.
Mepolizumab viene studiato come potenziale trattamento per un sottogruppo di pazienti con asma grave che hanno livelli elevati di eosinofili ( definiti come maggiore o uguale a 150 cellule per mcL allo screening o maggiore o uguale a 300 cellule per mcl nei 12 mesi precedenti lo screening ), che esacerbano nonostante alte dosi di corticosteroidi per via orale o corticosteroidi per via inalatoria e un beta-2 agonista a lunga durata d'azione ( LABA ).
Studio MENSA
MENSA è uno studio multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, a gruppi paralleli, in doppio cieco, della durata di 32 settimane, che ha coinvolto 576 pazienti con forma grave di asma che presentavano frequenti esacerbazioni nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria oltre ad almeno un altro farmaco controllore.
Per tutti i pazienti era anche richiesta, per entrare nello studio, una conta ematica di eosinofili al di sopra di una soglia superiore o uguale a 150 cellule per microl all'inizio del trattamento o che avevano avuto livelli di eosinofili superiori o uguali a 300 cellule per microl nei 12 mesi precedenti.
I pazienti hanno continuato ad assumere la propria terapia di mantenimento, e sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Mepolizumab 75 mg per via endovenosa ( IV ), Mepolizumab 100 mg per via sottocutanea ( SC ), oppure placebo ogni quattro settimane.
Per l'endpoint primario di riduzione delle esacerbazioni, definite come peggioramento dell’asma con necessità di impiego dei corticosteroidi e/o ospedalizzazione, entrambi i gruppi di trattamento con Mepolizumab hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa della frequenza delle esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto al placebo ( 75 mg per via endovenosa, 47% [ p inferiore a 0.001 ]; 100 mg per via sottocutanea, il 53% [ p inferiore a 0.001] ).
Per gli endpoint di funzionalità polmonare, misurata mediante FEV1, qualità di vita, misurata mediante le scala SGRQ ( St George’s Respiratory Questionnaire ) e controllo dell'asma, misurata mediante scala ACQ ( Asthma Control Questionnaire ), entrambi i bracci Mepolizumab hanno prodotto miglioramenti in tutte le misure, rispetto al placebo.
Inoltre, i pazienti trattati con Mepolizumab hanno presentato una significativa riduzione della conta ematica degli eosinofili ( riduzione dell’83% per via endovenosa e dell’86% per via sottocutanea ) che si è mantenuta dalla settimana 12 per tutta la durata dello studio.
I risultati di una analisi pre-determinata di sottogruppi del tempo alla prima esacerbazione hanno mostrato che i pazienti trattati con Mepolizumab per via endovenosa o sottocutanea, rispetto a placebo, hanno presentato una riduzione significativa del rischio di riacutizzazioni alla settimana 16 ( probabilità di una riacutizzazione, rispettivamente, 28%, 24%, 45% ) e anche alla settimana 32 ( rispettivamente, 37%, 33%, 56% ).
Inoltre, i pazienti trattati con Mepolizumab per via sottocutanea hanno presentato una riduzione statisticamente significativa, rispetto al placebo, della ospedalizzazione e una riduzione relativa del 61% ( p = 0.015 ).
Una riduzione ancora maggiore in tutti gli endpoint è stata osservata nei pazienti con un livello di eosinofili nel sangue maggiore o uguale a 500 cellule per microlitro, che hanno ricevuto Mepolizumab. In questo sottogruppo di pazienti, quelli trattati con Mepolizumab 75mg per via endovenosa e Mepolizumab 100 mg per via sottocutanea hanno raggiunto una riduzione di riacutizzazioni, rispettivamente, del 74% e dell’80%.
Gli eventi avversi riportati nello studio sono risultati simili in tutti i gruppi di trattamento. I più comuni eventi avversi riportati in tutti i gruppi di trattamento sono stati: rinofaringite, cefalea, infezione del tratto respiratorio superiore e asma.
La frequenza degli eventi avversi è stata dell'83% nel gruppo placebo, 84% nel gruppo Mepolizumab 75mg IV e 78% nel gruppo Mepolizumab 100mg SC.
La frequenza degli eventi avversi gravi è stata del 14% nel gruppo placebo, del 7% nel gruppo Mepolizumab 75mg IV e dell'8% nel gruppo Mepolizumab 100mg SC.
Studio SIRIUS
SIRIUS è uno studio multicentrico randomizzato e controllato con placebo, a gruppi paralleli, in doppio cieco, della durata di 24 settimane, che ha valutato l'uso di 100 mg di Mepolizumab per via sottocutanea, ogni 4 settimane, rispetto al placebo, nel ridurre i corticosteroidi giornalieri per via orale per il controllo dell'asma.
Un totale di 135 pazienti con asma grave sono stati arruolati. Questi pazienti erano in trattamento con corticosteroidi orali, alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria e un farmaco aggiuntivo.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla conta degli eosinofili nel sangue e per essere eleggibili dovevano avere valori al di sopra di una soglia maggiore o uguale a 150 cellule per microlitro all'inizio del trattamento o superiore o uguale a 300 cellule per microlitro nei 12 mesi precedenti.
Prima della assegnazione random è stata eseguita una fase di ottimizzazione dei corticosteroidi per os, per assicurarsi della reale necessità dell’uso di questi farmaci per il controllo dell’asma, ed è stata stabilita la più bassa dose ottimale.
E’stata poi iniziata la terapia ( settimane 0-4 ), e tra le settimane 4 e 20 è stata intrapresa la riduzione dei corticosteroidi orali nei pazienti con malattia stabile, seguita da un periodo di mantenimento tra la 20 e la 24.a settimana.
L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla riduzione percentuale della dose giornaliera di corticosteroidi orali durante le settimane 20-24, rispetto alla dose determinata durante la fase di ottimizzazione.
Mepolizumab è risultato efficace nel ridurre i corticosteroidi orali mantenendo il controllo della malattia ( odds ratio, OR = 2.39; p = 0.008 ).
La riduzione mediana globale della dose di corticosteroidi per os dal basale è stata del 50% per i pazienti trattati con Mepolizumab contro lo 0% con placebo ( p = 0.007 ).
I pazienti che hanno ricevuto Mepolizumab hanno riferito un significativo miglioramento ( 0.52 punti, p = 0.004 ) nel controllo dell'asma ( punteggio ACQ-5 ) e nella qualità di vita, misurata alla scala SGRQ ( 5.8 punti, p = 0.019 ).
I pazienti trattati con Mepolizumab hanno anche presentato una riduzione significativa ( p inferiore a 0.001 ) degli eosinofili per tutta la durata dello studio.
In questo studio, gli eventi avversi sono risultati simili tra i gruppi di trattamento. I più comuni eventi avversi riportati sono stati: cefalea, rinofaringite, bronchite, sinusite, stanchezza e asma. La frequenza degli eventi avversi è stata del 92% nel gruppo placebo e dell’84% nel gruppo Mepolizumab.
La frequenza di eventi avversi gravi è stata del 18% nel gruppo placebo e dell’1% nel gruppo Mepolizumab. ( Xagena2014 )
Fonte: GSK ( GlaxoSmithKline ), 2014
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