Dieci anni fa, sono state sollevate serie preoccupazioni circa un legame tra anticolinergici per via inalatoria e un aumentato rischio di gravi eventi cardiovascolari e di mortalità nella broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ).
Un gruppo di ricercatori, tra cui Sonal Singh della Johns Hopkins University e Curt Furberg della Wake Forest School of Medicine, ritengono che l’evidenza circa un aumento della mortalità per malattie cardiovascolari e di mortalità per tutte le cause con Tiotropio Respimat con inalatore nebulizzante ( Spiriva Respimat Soft Mist Inhaler ) sia ormai così forte che questa formulazione dovrebbe essere ritirata dal mercato.
Nel 2002, uno studio randomizzato e controllato con placebo mostrò che l’uso regolare di Ipratropio con inalatore predosato aumentava il rischio di morte per le malattie cardiovascolari ( rischio relativo, RR=2.57 ).
Nel 2008, una revisione sistematica e una meta-analisi di 17 studi randomizzati e controllati con Ipratropio e Tiotropio, riportò un aumento del rischio dell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus ( RR=1.60 ).
Era stato anche riportato un aumentato rischio di infarto miocardico ( RR=1.52 ) e di mortalità cardiovascolare ( RR=1.92 ), ma non di ictus ( RR=1.46 ).
Il rischio relativo per l'endpoint primario composito era stato pari a 1.70 per Ipratropio e 1.49 per Tiotropio.
Successivamente, nel 2008, la pubblicazione di UPLIFT ( Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium ), uno studio randomizzato e controllato con placebo su 5.993 pazienti, cercò di rassicurare sull’impiego di Spiriva Respimat.
Lo studio, sponsorizzato dalla società produttrice, non aveva evidenziato un aumento del rischio di mortalità ( hazard ratio, HR=0.89 ) o infarto del miocardio ( RR=0.73 ), rispetto a Tiotropio ( Spiriva HandiHaler ). Tuttavia, i pazienti con malattie concomitanti erano stati esclusi, così come quelli con insufficienza renale da moderata a grave ( condizione che raddoppia le concentrazioni plasmatiche di Tiotropio ), storia recente di infarto del miocardio, aritmie cardiache instabili o minaccianti la vita, o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca.
Queste esclusioni hanno limitato la generalizzabilità dei risultati di sicurezza e dei risultati complessivi per i pazienti con BPCO non-selezionati; molti di questi pazienti presentano malattia cardiovascolare o renale.
La riduzione delle esacerbazioni di BPCO e il modesto miglioramento della funzione polmonare e della qualità di vita hanno contribuito al favorevole profilo rischio-beneficio del Tiotropio osservato in questo studio.
Nel 2011, una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati e controllati con placebo riguardante il Tiotropio Respimat con dispositivo inalatore nebulizzante ha mostrato, in modo significativo, un aumento del rischio di mortalità per tutte le cause ( RR=1.52 ) e di mortalità cardiovascolare ( RR=2.05 ) .
I risultati erano a sostegno di un possibile effetto dose-risposta per la mortalità per qualsiasi causa, con rischio relativo di 1.46 e 2.15 con le preparazioni, rispettivamente, da 5 e 10 mcg.
Non è stato possibile determinare se il rischio di mortalità fosse associato alla durata del trattamento, a causa dei limiti degli studi presi in esame.
Nello studio di maggiori dimensioni riguardante Tiotropio Respimat, il rischio di mortalità per malattie cardiache è risultato, in particolare, aumentato nei pazienti con nota malattia cardiaca o disturbi del ritmo ( rispettivamente, RR=4.03 e RR=8.61 ).
Nel 2012, una revisione Cochrane riguardante il Tiotropio, versus placebo, per la BPCO ha confermato il significativo aumento della mortalità per il Tiotropio Respimat ( Peto odds ratio, POR=1.47 ).
L’analisi di sottogruppo ha trovato una differenza significativa tra gli studi che hanno utilizzato il dispositivo HandiHaler e l’inalatore Respimat ( test per differenze di sottogruppo P=0.01 ). Questo rischio differenziale può essere il risultato di una maggiore esposizione sistemica con il dispositivo Respimat rispetto a quello Handihaler.
In linea con la revisione Cochrane, una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati e controllati con farmaci utilizzati nella BPCO, ha confermato
che il Tiotropio Respimat è associato a un aumento del rischio di mortalità, rispetto al placebo ( OR=1.51 ) e agli altri farmaci per via inalatoria, compresi il Tiotropio Handihaler ( OR=1.65 ), i beta-agonisti a lunga durata d'azione ( OR=1.63 ), e a una combinazione di corticosteroidi e beta-agonisti ( OR=1.90 ).
Il rischio era maggiore per la mortalità per causa cardiovascolare nei pazienti con grave forma di BPCO, econ l’impiego di una più elevata dose giornaliera.
La generalizzabilità di questi risultati è supportata da una recente analisi da un database olandese di medicina generale, che ha dimostrato che l'uso di Tiotropio Respimat nella pratica clinica aumenta il rischio di morte ( HR=1.52 ); l’associazione si è mantenuta anche dopo aggiustamento ( HR=1.33 ).
Sono necessari ulteriori studi di sicurezza controllati verso placebo con gli anticolinergici inalatori in pazienti con comorbidità. Tuttavia, le informazioni disponibili sono a favore di un ritiro dal mercato del Tiotropio Respimat.
Non esiste alcuna giustificazione per esporre i pazienti a un farmaco con 1 eccesso di mortalità per ogni 121 pazienti trattati con la dose di 5 mcg per 12 mesi, quando una preparazione con un'efficacia simile e meno dannosa è disponibile.
I benefici proposti per il dispositivo Respimat ( semplicità nell’utilizzo, e dose erogata non-dipendente dallo sforzo respiratorio ) appaiono clinicamente non-rilevanti; i dispositivi Respimat e HandiHaler hanno un’efficacia simile.
Anche se il Tiotropio Respimat non è approvato per l'uso negli Stati Uniti; rimane disponibile nel Regno Unito e in almeno 54 altri Paesi. Le avvertenze non sono sufficienti a proteggere i pazienti; pertanto il ritiro del prodotto permetterebbe di allineare tutte le autorità di regolamentazione con l'attuale posizione della Agenzia regolatoria statunitense FDA ( Food and Drug Administration ). ( Xagena2013 )
Fonte: British Medical Journal, 2013
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