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Broncopneumopatia cronica ostruttiva: le sperimentazioni cliniche di Novartis al Congresso ERS


Nel corso del Congresso dell'European Respiratory Society ( ERS ) sono stati presentati ulteriori dati relativi ai programmi di studi clinici sui farmaci Novartis in monosomministrazione giornaliera per la broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ).

Complessivamente, Novartis ha proposto 14 abstract, tra i quali i dati del programma di studi clinici di fase III IGNITE sulla molecola sperimentale QVA149 ( associazione fissa a base di Indacaterolo maleato / Glicopirronio bromuro ), il programma di studi clinici di fase III GLOW sul Glicopirronio bromuro ( Seebri Breezhaler ) e il programma di studi clinici di fase III/IV INERGIZE su Indacaterolo maleato ( Onbrez Breezhaler ).

Tra i risultati presentati, quelli relativi a tre nuovi studi ( SHINE, ILLUMINATE ed ENLIGHTEN ) su QVA149, parte del programma di studi clinici di fase III IGNITE, hanno dimostrato come questa molecola sperimentale migliori in modo significativo la funzionalità polmonare rispetto ad altre terapie per la BPCO.

I dati del programma GLOW hanno mostrato che il Glicopirronio 50 mcg, assunto una volta al giorno, fornisce in tempi rapidi una broncodilatazione prolungata e riduce riacutizzazioni e sintomi rispetto al placebo, a livelli analoghi a quelli osservati con Tiotropio 18 mcg in aperto.
Inoltre, nuove analisi aggregate dagli studi INERGIZE hanno mostrato che Onbrez Breezhaler 300 mcg è superiore a Tiotropio 18 mcg in aperto nel migliorare l'affanno nei pazienti che all'inizio degli studi ne soffrivano maggiormente ( p inferiore a 0.05).

I dati del programma IGNITE hanno dimostrato l'efficacia del broncodilatatore a doppia azione QVA149 e hanno evidenziato un effetto superiore in termini di funzionalità polmonare e negli esiti dei pazienti rispetto ai farmaci comparabili

SHINE ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando come QVA149 110/50 mcg, in monosomministrazione giornaliera, sia in grado di migliorare la funzionalità polmonare, misurata in base l FEV1, rispetto a Indacaterolo maleato 150 mcg assunto una volta al giorno ( +70mL su Indacaterolo da solo; p inferiore a 0.001 ) e rispetto a Glicopirronio 50 mcg assunto una volta al giorno ( +90mL su Glicopirronio da solo; p inferiore a 0.001 ).
QVA149 al dosaggio 110/50 mcg è un trattamento in associazione fissa in forma di polvere secca per inalazione, attualmente in fase di sperimentazione, che eroga la quantità di Indacaterolo presente in Onbrez ( Indacaterolo maleato ), 150 mcg, insieme a 50 mcg di Glicopirronio.
QVA149 è risultato anche più efficace nel migliorare la funzionalità polmonare rispetto a Tiotropio 18 mcg in aperto ( +80mL su Tiotropio; p inferiore a 0.001) e rispetto al placebo ( +200mL; p inferiore a 0.001 ).
Il picco medio FEV1 alla settimana 26 è stato anche significativamente più alto con QVA149 rispetto al placebo ( +330mL, p inferiore a 0.001 ), a Indacaterolo 150 mcg ( +120mL; p inferiore a 0.001 ), Glicopirronio 50 mcg ( +130mL; p inferiore a 0.001 ) e Tiotropio 18 mcg in aperto ( +130mL; p inferiore a 0.001 ).
La media FEV1 dell'area sotto la curva ( AUC ) per le ore 0-24 alla settimana 26 è stata significativamente superiore con QVA149 rispetto al placebo ( +320mL, p inferiore a 0.001 ), a Indacaterolo 150 mcg ( +110mL; p inferiore a 0.001 ), a Glicopirronio 50 mcg ( +110mL; p inferiore a 0.001 ) e a Tiotropio 18 mcg in aperto ( +110mL; p inferiore a 0.001 ).

I risultati hanno inoltre mostrato che QVA149 ha attenuato i sintomi dell'affanno misurati con il Transition Dyspnea Index ( TDI; p inferiore a 0.001 vs placebo; p inferiore a 0.05 vs Tiotropio 18 mcg in aperto ), ha migliorato la qualità di vita in rapporto alla salute ( HRQoL ) misurata mediante il St George's Respiratory Questionnaire ( SGRQ; p inferiore a 0,01 vs placebo; p inferiore a 0.05 vs Tiotropio 18 mcg in aperto ) e ha ridotto l'uso dei farmaci di emergenza ( p inferiore a 0.001 vs sia placebo sia Tiotropio 18 mcg in aperto ).

QVA149 è risultato superiore a Indacaterolo 150 mcg e Glicopirronio 50 mcg nel ridurre l'utilizzo di farmaci d'emergenza ( rispettivamente p inferiore a 0.05 e p inferiore a 0.001 ) e ha anche prodotto miglioramenti numericamente superiori nel migliorare i sintomi dell'affanno e nel HRQoL rispetto a Indacaterolo 150 mcg e Glicopirronio 50 mcg.

ILLUMINATE ha messo a confronto QVA149 in dose 110/50 mcg con il LABA/ICS Salmeterolo / Fluticasone in dose 50/500 mcg, da assumere due volte al giorno, in uno studio testa-a-testa di 26 settimane nei pazienti con BPCO.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando che la media FEV1 dell'area sotto la curva ( AUC ) da 0 a 12 ore, alla settimana 26 è stata significativamente più alta con QVA149 rispetto a Salmeterolo / Fluticasone 50/500 mcg ( +140mL; p inferiore a 0.001).
La media FEV1 di AUC0-12h è stata anche considerevolmente superiore con QVA149 rispetto a Salmeterolo / Fluticasone in dose 50/500 mcg al giorno 1 ( +70mL; p inferiore a 0.001 ) e alla settimana 12 ( +120mL; p inferiore a 0.001 ).
Lo studio ILLUMINATE ha anche dimostrato che QVA149, in confronto a Salmeterolo / Fluticasone 50/500 mcg, migliora in modo significativo i sintomi dell'affanno misurati dal TDI ( p=0.003 ) e riduce l'uso di farmaci di emergenza ( p=0.019 ) nelle 26 settimane.

ENLIGHTEN ha dimostrato l'efficacia di QVA149 nel migliorare la funzionalità polmonare in un periodo di 52 settimane mostrando come QVA149 abbia aumentato FEV1 e la capacità vitale forzata ( FVC ) rispetto al placebo al giorno 1 e alle settimane 3, 6, 12, 26, 39 e 52 ( p inferiore a 0.001 ). Alla settimana 52, la differenza media in FEV1 rispetto al placebo a 60 minuti dopo l'assunzione è stata +257mL ( p inferiore a 0.001).

QVA149 è risultato generalmente ben tollerato negli studi SHINE, ILLUMINATE ed ENLIGHTEN, con un'incidenza di eventi avversi simile nei rispettivi gruppi.

Le analisi aggregate di GLOW hanno dimostrato come Glicopirronio abbia aumentato la funzionalità polmonare e migliorato gli esiti dei pazienti rispetto al placebo

I risultati della prima analisi aggregata dei dati di GLOW1 e GLOW2 hanno dimostrato come nei pazienti trattati con Glicopirronio 50 mg si sia verificato un rapido, duraturo e clinicamente significativo effetto di broncodilatazione nelle 52 settimane.
Il miglioramento in FEV1 è stato riscontrato entro cinque minuti dalla prima dose il giorno 1 ( +90mL a 5 dalla somministrazione e +144mL a 15 minuti rispetto al placebo; p inferiore a 0.001 ) ed è stato mantenuto per tutte le 52 settimane ( p inferiore a 0.001 vs placebo ).
FEV1 AUC per 0-4h, 0-12h, 0-24h e 12-24h con Glicopirronio 50 mcg è risultato statisticamente superiore al placebo ( p inferiore a 0.05 ) e numericamente più alto rispetto al Tiotropio 18 mcg in aperto ( somministrato in un braccio esplorativo di GLOW2 ), nella comparazione con il placebo al giorno 1 e alle settimane 12, 26 e 52.
Nel raffronto con il placebo, il Glicopirronio 50 mcg è risultato anche numericamente superiore a Tiotropio 18 mcg in aperto vs placebo in FEV1 in tutti i punti temporali ( giorno 1 e settimane 12, 26 e 52 ).

La seconda analisi aggregata dei dati di GLOW1 e GLOW2 ha rilevato come, nei pazienti trattati con Glicopirronio 50 mcg, il periodo di tempo antecedente la prima riacutizzazione sia stato significativamente prolungato rispetto al placebo, sia alla settimana 26 ( rapporto di rischio [ hazard ratio ], HR=0.64; p inferiore a 0.001 ) sia alla settimana 52 ( HR=0.67; p inferiore a 0.001).
I risultati sono stati analoghi nei pazienti trattati con Tiotropio 18 mcg in aperto.
Il Glicopirronio 50 ha inoltre abbassato in misura significativa la percentuale di riacutizzazioni rispetto al placebo alla settimana 26 e alla settimana 5 ( rapporto tra i due tassi [ RR ] 0.66; p inferiore a 0.005).

Glicopirronio 50 mcg ha migliorato i sintomi dell'affanno misurati mediante TDI ( p inferiore a 0.05 ) e la qualità della vita in rapporto alla salute secondo le misurazioni del SGRQ ( p inferiore a 0.001 ) alla settimana 26 e alla settimana 52.
I risultati sono stati analoghi a quelli di Tiotropio 18 mcg nel raffronto con il placebo.

Le analisi aggregate di INERGIZE hanno evidenziato la superiorità di Indacaterolo 300 mcg rispetto a Tiotropio 18 mcg in aperto nel migliorare i sintomi dell'affanno
I nuovi risultati di un sottogruppo di analisi aggregate a posteriori su tre studi ( INVOLVE, INHANCE e INLIGHT2 ) hanno evidenziato come Indacaterolo maleato 300 mcg sia risultato statisticamente più efficace di Tiotropio 18 mcg in aperto nel migliorare i sintomi dell'affanno nei pazienti che all'inizio dello studio ne soffrivano maggiormente.

Nei pazienti che presentavano minori sintomi di affanno all'inizio dello studio ( punteggio mMRC inferiore a 2 ), sia Indacaterolo maleato 150 mcg sia 300 mcg hanno presentato una efficacia analoga nell'aumentare FEV1, riducendo l'affanno e migliorando la qualità di vita in rapporto alla salute ( secondo le misurazioni di SGRQ ), e sono risultati entrambi superiori al placebo ( inferiore a 0.05 ).
I risultati per i due dosaggi di Indacaterolo sono stati analoghi a Tiotropio 18 mcg nel raffronto con il placebo.
Nei pazienti che all'inizio dello studio soffrivano maggiormente di affanno ( punteggio mMRC uguale a 2 ), il trattamento con Indacaterolo maleato 150 mcg è stato più efficace rispetto al placebo ( p inferiore a 0.05 ) nel migliorare i sintomi dell'affanno ( misurati con TDI ).
Indacaterolo maleato 300 mcg è stato inoltre più efficace di Tiotropio 18 mcg in aperto nell'aumentare FEV1 e nel migliorare i sintomi dell'affanno. ( p inferiore a 0.05 in entrambi i casi ).

Design degli studi

SHINE è uno studio, multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, controllato verso placebo e verso farmaco attivo, di 26 settimane, che ha coinvolto 2.144 pazienti affetti da BPCO grave.
Lo studio aveva come obiettivo quello di verificare l'efficacia in termini di miglioramento di FEV11.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere QVA149, Indacaterolo maleato 150 mcg, Glicopirronio 50 mcg, Tiotropio 18 mcg in aperto, oppure placebo.

ILLUMINATE è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double dummy, a gruppi paralleli, di 26 settimane, che ha valutato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di QVA149 in monosomministrazione rispetto alla combinazione a dose fissa di Salmeterolo / Fluticasone 50/500 mcg in somministrazione doppia giornaliera per i pazienti con BPCO stabile da moderata a grave.

ENLIGHTEN è uno studio, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, placebo-controllato, di 52 settimane, che ha coinvolto 339 pazienti con BPCO da moderata a grave, con l’obiettivo di valutare la sicurezza e la tollerabilità di QVA149.

GLOW1 e GLOW2 sono due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno coinvolto pazienti con BPCO da moderata a grave.
GLOW1 ha avuto una durata di 26 settimane, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Glicopirronio 50 mcg in monosomministrazione o placebo; un braccio esplorativo dello studio ha comparato l'effetto di Tiotropio 18 mcg in aperto con il placebo.
La prima analisi aggregata ha valutato l'efficacia di Glicopirronio 50 mcg in monosomministrazione rispetto al placebo e al Titropio 18 mcg in aperto dalla settimana 26 alla settimana 52 in 1.888 pazienti con BPCO da moderata a grave all'interno degli studi clinici ( GLOW1 e GLOW2 ).
La seconda analisi aggregata ha valutato l'efficacia di Glicopirronio 50 mcg in monosomministrazione rispetto al placebo e a Tiotropio 18 mcg in aperto nel ridurre le riacutizzazioni della BPCO, alleviare i sintomi e migliorare lo stato di salute, dalla settimana 26 alla settimana 52 in 1.854 pazienti all'interno degli studi clinici ( GLOW1 e GLOW2). ( Xagena2012 )

Fonte: Novartis, 2012


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