La fibrosi cistica è causata da mutazioni nel gene che codifica per la proteina CFTR ( regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ), e quasi il 90% dei pazienti ha almeno una copia della mutazione Phe508del di CFTR.
In uno studio di fase 2 che ha coinvolto pazienti eterozigoti per la mutazione Phe508del CFTR e una mutazione a funzione minima ( Phe508del-genotipo a funzione minima ), il regolatore di nuova generazione di CFTR Elexacaftor, in combinazione con Tezacaftor e Ivacaftor, ha migliorato la funzione di Phe508del CFTR e gli esiti clinici.
È stato condotto uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per confermare l'efficacia e la sicurezza di Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor ( Trikafta ) nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni con fibrosi cistica con genotipo Phe508del a funzione minima.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor o placebo per 24 settimane.
L'endpoint primario era la variazione assoluta rispetto al basale in percentuale del volume espiratorio forzato in 1 secondo ( FEV1 ) previsto alla settimana 4.
In totale 403 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione e hanno ricevuto almeno una dose di trattamento attivo o placebo.
La combinazione di Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor, rispetto al placebo, ha determinato una percentuale di FEV1 previsto che era 13.8 punti più alta a 4 settimane e 14.3 punti più alta a 24 settimane, un tasso di esacerbazioni polmonari che era inferiore del 63%, un punteggio del dominio respiratorio sul questionario sulla fibrosi cistica rivisto ( intervallo da 0 a 100, con punteggi più alti che indicavano un maggiore qualità di vita riferita dal paziente in relazione ai sintomi respiratori; differenza minima clinicamente importante, 4 punti ) superiore di 20.2 punti e concentrazione di cloruro del sudore inferiore di 41.8 mmol per litro ( P minore di 0.001 per tutti i confronti ).
Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor è risultato generalmente sicuro e ha presentato un profilo accettabile di effetti collaterali.
La maggior parte dei pazienti ha presentato eventi avversi lievi o moderati. Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del regime di sperimentazione si sono verificati nell'1% dei pazienti nel gruppo Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor.
La combinazione di Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor si è dimostrata efficace nei pazienti con fibrosi cistica con genotipi Phe508del con funzione minima, in cui i precedenti regimi modulatori di CFTR erano stati inefficaci. ( Xagena2019 )
Middleton PG et al, N Engl J Med 2019; 381: 1809-1819
Pneumo2019 Farma2019
