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Gli inibitori dell’interleuchina-13 appaiono utili nel controllo dell’asma


I pazienti asmatici con sintomi poco controllati dagli steroidi per via inalatoria hanno presentato un miglioramento significativo della funzione polmonare durante 12 settimane di trattamento con un inibitore sperimentale dell’interleuchina-13 ( IL-13 ).

Il volume espiratorio forzato in un secondo ( FEV1 ) è aumentato del 9.8% con Lebrikizumab, rispetto al 4.3% nei pazienti trattati con placebo.

Il trattamento con anticorpi monoclonali anti-IL-13 non ha ridotto le esacerbazioni nella popolazione generale, ma è stato associato ad una diminuzione del 60% del tasso di manifestazioni nei pazienti con elevati livelli di cellule T helper di tipo 2 ( Th2 ).

Inoltre, Lebrikizumab ha dimostrato una maggiore attività nel sottogruppo di pazienti con elevati livelli di periostina, un marker di attività di IL-13.

In questo studio, gli effetti maggiori di Lebrikizumab sulla funzione polmonare nei pazienti con livelli elevati di periostina sono stati coerenti con l'ipotesi che i fenomeni guidati dall’interleuchina-13 siano clinicamente importanti in tali soggetti.

Questi risultati forniscono ulteriori prove di eterogeneità nella patogenesi dell'asma nei pazienti con una forma da moderata a grave della malattia; inoltre hanno indicato l'importanza potenziale dei biomarcatori nell'identificazione dei pazienti che avranno una risposta a terapie specifiche per l'asma.

I pazienti asmatici spesso non riescono a tenere sotto controllo i sintomi nonostante l'uso di steroidi per via inalatoria.
Tra le possibili spiegazioni del controllo inadeguato c’è la variabilità di espressione di IL-13 nel fenotipo clinico dell’asma.

Sebbene i glucocorticoidi inibiscono la produzione di IL-13, alcuni pazienti con sintomi non-controllati di asma continuano ad avere livelli elevati di IL-13 nella saliva.
L'osservazione supporta l'ipotesi che IL-13 contribuisca a sviluppare resistenza ai glucocorticoidi.

Nelle cellule epiteliali bronchiali attivate, IL-13 può indurre la secrezione di notevoli quantità di periostina nella matrice cellulare, che ha effetto autocrino sulla funzione delle cellule epiteliali ed effetti paracrini sui fibroblasti.
Per questo motivo, la periostina potrebbe contribuire al rimodellamento delle vie aeree nell'asma.

Per testare il coinvolgimento ipotizzato di IL-13 e periostina, è stato eseguito uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo per valutare Lebrikizumab nei pazienti con scarso controllo della sintomatologia asmatica nonostante gli steroidi per via inalatoria.

Lebrikizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega in modo specifico a IL-13 e inibisce la sua funzione.

I pazienti che hanno preso parte allo studio presentavano un calo di almeno il 12% della FEV1 post-broncodilatatore, un FEV1 pre-broncodilatatore dal 40 all’80%, almeno 6 mesi di utilizzo continuo di steroidi per via inalatoria e asma non-controllata provata, definita come un punteggio uguale o maggiore di 1.5 al questionario ACQ5 ( Asthma Control Questionnaire 5 ) versione solo sintomi.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 1:1, aLebrikizumab o a placebo, e trattati per 6 mesi, seguiti da altre 8 settimane di valutazione fuori trattamento.
I pazienti hanno continuato la precedente terapia dell'asma, compresi gli steroidi per via inalatoria.

L'esito primario era la variazione di FEV1 pre-broncodilatatore alla settimana 12.

L'analisi finale ha riguardato 218 pazienti.
Quelli nel gruppo Lebrikizumab hanno mostrato in media un netto miglioramento di FEV1, maggiore di 5.5 punti percentuali rispetto a quelli trattati con placebo ( P=0.02 ).
Anche la variazione assoluta ( in litri ) di FEV1 è stata maggiore con Lebrikizumab ( P=0.02 ).

Un test per l'interazione ha mostrato un’interazione significativa tra trattamento e livello basale di periostina ( P=0.03 ).
Poiché un test per la periostina non era disponibile quando è stato iniziato lo studio, è stato usato Th2 come surrogato.

I pazienti con elevati livelli di periostina ( valori superiori alla media ) hanno avuto un miglioramento medio di FEV1 del 14.0% con Lebrikizumab rispetto al 5.8% con placebo ( P=0.01 ).
Al contrario, il sottogruppo con livelli bassi di periostina ha avuto un miglioramento netto dell’1.6% con Lebrikizumab versus placebo, che non ha raggiunto la significatività statistica.

Il sottogruppo con periostina alta ha presentato anche un miglioramento assoluto significativamente maggiore di FEV1 con il trattamento anti-IL-13 ( P=0.01 ).
Tra i pazienti con periostina bassa, il trattamento con Lebrikizumab non ha portato ad un miglioramento significativo in uno qualsiasi dei parametri valutati.

Il trattamento con Lebrikizumab è risultato associato a un miglioramento della frazione di ossido nitrico esalato, un risultato coerente con l'ipotesi che IL-13 sia un elemento trainante nei pazienti con sintomi asmatici che non rispondono adeguatamente agli steroidi per via inalatoria.

Gli effetti indesiderati e le reazioni avverse più gravi si sono presentati in proporzioni simili tra i pazienti in ciascun gruppo.
L'incidenza di eventi muscolo-scheletrici è stata significativamente maggiore nel gruppo Lebrikizumab ( 13.2% versus 5.4%, P=0.045 ). ( Xagena2011 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2011


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