I pazienti con bronchiectasie hanno frequenti riacutizzazioni che si pensa essere correlate a infiammazione neutrofila.
L'attività e la quantità di serina proteasi dei neutrofili, inclusa l'elastasi neutrofila, sono aumentate nell'espettorato dei pazienti con bronchiectasie al basale e aumentano ulteriormente durante le riacutizzazioni.
Brensocatib è un inibitore orale reversibile della dipeptidil peptidasi 1 ( DPP-1 ), un enzima responsabile dell'attivazione della serina proteasi dei neutrofili.
In uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati assegnati in modo casuale pazienti con bronchiectasie che avevano avuto almeno due riacutizzazioni nell'anno precedente a ricevere placebo, 10 mg di Brensocatib o 25 mg di Brensocatib una volta al giorno per 24 settimane.
Sono stati valutati il tempo alla prima esacerbazione ( endpoint primario ), il tasso di esacerbazioni ( endpoint secondario ), l'attività dell'elastasi neutrofila nell'espettorato e la sicurezza.
Su 256 pazienti, 87 sono stati assegnati a ricevere placebo, 82 a ricevere 10 mg di Brensocatib e 87 a ricevere 25 mg di Brensocatib.
Il 25º percentile del tempo alla prima riacutizzazione è stato di 67 giorni nel gruppo placebo, 134 giorni nel gruppo Brensocatib 10 mg e 96 giorni nel gruppo Brensocatib 25 mg.
Il trattamento con Brensocatib ha prolungato il tempo alla prima riacutizzazione rispetto al placebo ( P=0.03 per Brensocatib 10 mg vs placebo; P=0.04 per Brensocatib 25 mg vs placebo ).
L'hazard ratio aggiustato ( aHR ) per esacerbazione nel confronto tra Brensocatib e placebo è stato di 0.58 nel gruppo 10 mg ( P=0.03 ) e di 0.62 nel gruppo 25 mg ( P=0.046 ).
Il rapporto dei tassi di incidenza ( IRR ) è stato pari a 0.64 nel gruppo 10 mg rispetto al placebo ( P=0.04 ) e 0.75 nel gruppo 25 mg rispetto al placebo ( P=0.17 ).
Con entrambe le dosi di Brensocatib, l'attività dell'elastasi neutrofila nell'espettorato è risultata ridotta rispetto al basale durante il periodo di trattamento di 24 settimane.
L'incidenza di eventi avversi dentali e della pelle di particolare interesse è stata superiore alle dosi da 10 mg e 25 mg di Brensocatib, rispettivamente, versus placebo.
In uno studio di 24 settimane, la riduzione dell'attività della serina proteasi dei neutrofili con Brensocatib nei pazienti con bronchiectasie è stata associata a miglioramenti negli esiti clinici delle bronchiectasie. ( Xagena2020 )
Chalmers JD et al, N Engl J Med 2020; 383: 2127-2137
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