È stato dimostrato che il Pirfenidone ( Esbriet ) rallenta la progressione della malattia nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica ( IPF ).
Tuttavia, ci sono poche opzioni di trattamento per le malattie polmonari interstiziali ( ILD ) fibrotiche progressive diverse dalla fibrosi polmonare idiopatica.
In considerazione delle somiglianze patomeccaniche e cliniche tra fibrosi polmonare idiopatica e altre malattie polmonari interstiziali fibrotiche progressive, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza del Pirfenidone nei pazienti con quattro malattie polmonari interstiziali fibrotiche progressive non-IPF.
È stato condotto uno studio di fase 2b parallelo, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo ( RELIEF ) in 17 centri con esperienza in malattie polmonari interstiziali in Germania.
I partecipanti ammissibili erano pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni con malattia polmonare interstiziale fibrotica progressiva dovuta a quattro diagnosi: malattie del collagene o vascolari ( ILD associate a malattie del tessuto connettivo ), polmonite interstiziale fibrotica non-specifica, polmonite da ipersensibilità cronica o fibrosi polmonare indotta dall'amianto.
Altri criteri di ammissibilità includevano una capacità vitale forzata ( FVC ) del 40-90% prevista, una capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio del 10-90% prevista e un declino annuo della FVC di almeno il 5% previsto nonostante la terapia convenzionale, sulla base di almeno tre misurazioni entro 6-24 mesi prima dell'arruolamento.
Sono stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia antifibrotica.
Sono stati assegnati in modo casuale i pazienti a Pirfenidone orale ( 267 mg tre volte al giorno nella settimana 1, 534 mg tre volte al giorno nella settimana 2 e 801 mg tre volte al giorno successivamente ) oppure a placebo, aggiunto al farmaco in corso.
La randomizzazione è stata eseguita stratificando per quattro gruppi diagnostici.
Il periodo di studio controllato con placebo è stato di 48 settimane, inclusa la titolazione.
L'endpoint primario era la variazione assoluta della percentuale di capacità vitale forzata prevista ( FVC% prevista ) dal basale alla settimana 48 nella popolazione intent-to-treat.
Tra il 2016 e il 2018 sono stati assegnati in modo casuale al trattamento 127 pazienti: 64 a Pirfenidone, 63 al placebo.
Dopo che 127 pazienti erano stati randomizzati, lo studio è stato interrotto prematuramente sulla base di un'analisi ad interim per l'inutilità innescata dal lento reclutamento.
Dopo 48 settimane e nella popolazione complessiva di 127 pazienti, è stato dimostrato, con il gruppo diagnostico incluso come fattore, un più basso declino della FVC% prevista nel gruppo Pirfenidone rispetto al placebo ( P=0.043 ).
Il risultato è stato simile quando il modello è stato stratificato per gruppo diagnostico ( P=0.042 ).
È stato inoltre osservato un effetto significativo del trattamento applicando i metodi di imputazione multipla alle analisi dell'endpoint primario.
La differenza mediana ( stima di Hodges-Lehmann ) tra i gruppi Pirfenidone e placebo per l'endpoint primario è stata pari a 1.69 di FVC% prevista.
Nell'analisi della pendenza delle misure ripetute con modello lineare misto della FVC% prevista, la differenza stimata tra i gruppi di trattamento e placebo dal basale alla settimana 48 è stata di 3.53 di FVC% prevista con imputazione di decessi come prespecificato o 2.79 di FVC% prevista senza imputazione.
Un decesso ( non-respiratorio ) si è verificato nel gruppo Pirfenidone ( 2% ) e 5 decessi ( 3 dei quali respiratori ) si sono verificati nel gruppo placebo ( 8% ).
Gli eventi avversi gravi più frequenti in entrambi i gruppi sono stati infezioni ed infestazioni ( 5, 8%, nel gruppo Pirfenidone, 10, 16%, nel gruppo placebo ); disturbi generali compreso il peggioramento della malattia ( 2, 3%, nel gruppo Pirfenidone, 7, 11%, nel gruppo placebo ); e disturbi cardiaci ( 1, 2%, nel gruppo Pirfenidone, 5, 8%, nel gruppo placebo ).
Sono stati anche osservati eventi avversi ( grado 3-4 ) di nausea ( 2 pazienti trattati con Pirfenidone, 2 pazienti trattati con placebo ), dispnea ( 1 paziente in trattamento con Pirfenidone, 1 in trattamento con placebo ) e diarrea ( 1 paziente in trattamento con Pirfenidone ).
In considerazione della conclusione prematura dello studio, i risultati devono essere interpretati con cautela.
Tuttavia, i dati hanno indicato che nei pazienti con malattie polmonari interstiziali fibrotiche diverse dalla fibrosi polmonare idiopatica che peggiorano nonostante la terapia convenzionale, l'aggiunta di Pirfenidone al trattamento esistente potrebbe attenuare la progressione della malattia misurata dal declino della capacità vitale forzata. ( Xagena2021 )
Beher J et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 476-486
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