La terapia con inibitori del checkpoint ( CPI ) ha rivoluzionato il trattamento del tumore polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato; tuttavia, la maggior parte dei pazienti progredisce a causa della resistenza primaria o acquisita.
Sitravatinib è un inibitore del recettore tirosin-chinasi che può spostare il microambiente tumorale immunosoppressivo verso uno stato immunostimolante. L'associazione di Sitravatinib con Nivolumab può potenzialmente superare la resistenza iniziale agli inibitori del checkpoint.
Nello studio di fase III SAPPHIRE, i pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule non-squamoso avanzato non-oncogeno che inizialmente hanno beneficiato ( 4 o più mesi di inibitori del checkpoint senza progressione ) e successivamente hanno manifestato una progressione della malattia durante o dopo gli inibitori del checkpoint combinati con chemioterapia o dopo chemioterapia a base di Platino sono stati randomizzati a Sitravatinib ( 100 mg una volta al giorno somministrati per via orale ) più Nivolumab ( 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane somministrati per via endovenosa ) o a Docetaxel ( 75 mg/m2 ogni 3 settimane somministrati per via endovenosa ).
L'endpoint primario era la sopravvivenza globale ( OS ). Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), il tasso di beneficio clinico ( CBR ), la durata della risposta ( DoR; tutti valutati tramite revisione centrale indipendente in cieco ) e la sicurezza.
In totale 577 pazienti inclusi sono stati randomizzati: Sitravatinib + Nivolumab, n=284; Docetaxel, n=293 ( follow-up mediano, 17.1 mesi ).
Sitravatinib + Nivolumab non ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale rispetto a Docetaxel ( mediana, 12.2 rispetto a 10.6 mesi; hazard ratio, HR 0.86; P=0.144 ).
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata rispettivamente di 4.4 rispetto a 5.4 mesi ( HR 1.08, P=0.452 ).
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 15.6% per Sitravatinib più Nivolumab e del 17.2% per Docetaxel ( P=0.597 ); il tasso di beneficio clinico è stato rispettivamente del 75.5% e del 64.5% ( P=0.004 ); la durata della risposta mediana è stata rispettivamente di 7.4 versus 7.1 mesi ( P=0.924 ).
Eventi avversi correlati al trattamento di grado maggiore o uguale a 3 sono stati osservati nel 53.0% versus 66.7% dei pazienti trattati con Sitravatinib più Nivolumab in confronto a Docetaxel, rispettivamente.
Sebbene la sopravvivenza globale mediana fosse numericamente più lunga con Sitravatinib più Nivolumab, l'endpoint primario non è stato raggiunto nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule non-squamoso avanzato precedentemente trattato. I profili di sicurezza dimostrati erano coerenti con i report precedenti. ( Xagena2024 )
Borghaei H et al, Ann Oncol 2024; 35: 66-76
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