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Sicurezza del Tiotropio: le conclusioni dell’FDA


La malattia polmonare cronica ostruttiva ( BPCO ) è una delle principali cause di morte nel mondo, e il tasso di mortalità è in aumento. Nessuna terapia farmacologica attualmente interrompe il progressivo declino della funzione polmonare che caratterizza questa patologia.

Nel 2004, la Food and Drug Administration ( FDA ) ha approvato l'uso del Tiotropio ( Spiriva ) fornito dal dispositivo HandiHaler, il primo anticolinergico broncodilatatore a lungo effetto per il trattamento della malattia polmonare cronica ostruttiva. Le sperimentazioni a sostegno dell’approvazione del Tiotropio hanno dimostrato una sostenuta broncodilatazione nel corso di un periodo di 24 ore. Studi più recenti hanno dimostrato che il trattamento con Spiriva HandiHaler riduce le riacutizzazioni della BPCO. Tuttavia sono stati sollevati dubbi sulla sicurezza del Tiotropio. In particolare, diverse fonti hanno identificato ictus, eventi cardiovascolari e mortalità come possibili eventi avversi.

Il potenziale per un aumento nel rischio di ictus legato al farmaco è stato segnalato per la prima volta all’FDA nel novembre 2007 dalla Boehringer Ingelheim, produttrice del farmaco.
I dati raccolti da 29 studi sul Tiotropio controllati con placebo hanno dimostrato un aumento dell’incidenza di ictus. Tale analisi, come la maggior parte delle analisi degli eventi avversi, ha esplorato un gran numero di esiti avversi e non è stata corretta per l'analisi dei punti finali multipli di sicurezza. Piuttosto, è stata effettuata per individuare eventuali segnali di potenziale sicurezza che giustifichino ulteriori indagini. Tuttavia, a causa della gravità del tipo di evento e per l'impegno della FDA di informare rapidamente il pubblico sulle indagini riguardo eventi potenzialmente gravi relativi alla sicurezza, è stata pubblicata una comunicazione nel marzo 2008.

Nel settembre 2008, Singh et al hanno pubblicato una meta-analisi di 17 studi clinici randomizzati per la valutazione del rischio cardiovascolare associato agli agenti anticolinergici per via inalatoria.
Gli Autori hanno riportato un rischio relativo di eventi cardiovascolari di 1.60 per gli anticolinergici per via inalatoria ( una combinazione di Tiotropio HandiHaler e Ipratropio ) rispetto a una combinazione di placebo e sostanze attive. Si è concluso che l'uso di anticolinergici per via inalatoria è associato a un aumento significativo del rischio di gravi eventi avversi cardiovascolari, compresa la mortalità per cause cardiovascolari, infarto del miocardio e ictus.

Boehringer Ingelheim ha anche riportato un potenziale aumento del tasso di mortalità per qualsiasi causa in associazione con una formulazione alternativa di Tiotropio fornito dal dispositivo Respimat ( che non è stato approvato per la commercializzazione negli Stati Uniti ). Ciascuno dei tre studi clinici della durata di 1 anno, controllati con placebo, con Spiriva Respimat ha mostrato uno squilibrio numerico di mortalità, favorendo il placebo, senza una causa costante di morte.
Negli studi combinati, il tasso di rischio di mortalità durante il trattamento con 5 microgrammi di Spiriva Respimat una volta al giorno rispetto al placebo è stato di 1.7.
Informazioni sullo stato vitale sono state raccolte per i pazienti che hanno interrotto prematuramente lo studio per valutare gli effetti di una interruzione differenziale e un potenziale effetto healthy-survivor. Con l'inclusione di queste informazioni sullo stato vitale, il tasso di rischio è sceso all’1.4.

In contrasto con questi studi, la sperimentazione Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium ( UPLIFT ) non ha mostrato un aumentato rischio di infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari, o morte per qualsiasi causa nell'ambito del confronto tra Spiriva HandiHaler con placebo.
UPLIFT era uno studio clinico di ampie dimensioni della durata di 4 anni, randomizzato, controllato, i cui risultati sono divenuti disponibili alla fine del 2008.

A causa dei risultati diversi tra la sperimentazione UPLIFT e la meta-analisi condotta da Singh et al, l’FDA ha convocato una riunione del Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee ( PADAC ) il 19 novembre 2009, per discutere i dati sul rischio cardiovascolare e sulla mortalità. In una votazione che è stata quasi unanime, il Comitato ha deciso che i dati dello studio UPLIFT evidenziano adeguatamente i segnali di potenziale ictus ( 11 voti favorevoli, 1 contrario ) e di evento cardiovascolare ( 11 voti favorevoli, 1 astenuto ).

Il Comitato ha notato alcune limitazioni metodologiche nella meta-analisi di Singh che possono spiegare le differenze tra gli studi.
Al contrario, lo studio UPLIFT aveva un campione di grandi dimensioni, un lungo periodo di follow-up, ed endpoint di sicurezza prespecificati, compresi tutti gli eventi avversi, eventi avversi gravi, e mortalità per qualsiasi causa.
Informazioni sullo stato vitale sono state raccolte per il 97% dei pazienti trattati fino alla fine del trattamento al giorno 1440, e per il 75% dei pazienti trattati fino al giorno 1470 di follow-up di fine trattamento.
Le conclusioni relative a ictus, eventi cardiovascolari e mortalità sono risultate simili in tutta una serie di analisi.

Anche se il rischio potenziale di morte osservato negli studi con Spiriva Respimat rimane irrisolto, il Comitato ha rilevato che i dispositivi di somministrazione sono componenti importanti dei farmaci come i broncodilatatori per via inalatoria.
Le differenze tra i prodotti in termini di deposizione polmonare e altri fattori possono risultare in differenze di rischio.
Si è inoltre preso atto che le cause di morte sono state diverse e che Boehringer Ingelheim stava compiendo un ampio studio di sicurezza per valutare ulteriormente i risultati.

A causa della forza dei dati dello studio UPLIFT, l'assenza di un segnale forte connesso a ictus o a eventi cardiovascolari con Tiotropio, e le potenziali limitazioni metodologiche della meta-analisi di Singh, l’FDA ha concluso che i dati attuali non consentono di concludere che ci sia un aumento del rischio di ictus, infarto miocardico o morte associati a Spiriva HandiHaler.
Si è data particolare enfasi allo studio UPLIFT perché si tratta del più ampio e più lungo studio clinico randomizzato riguardante il Tiotropio fino ad oggi disponibile; gli end point correlati alla mortalità erano prespecificati, le informazioni sullo stato vitale sono state sistematicamente raccolte e valutate, e i risultati sulla mortalità sono stati costanti tra le diverse analisi. ( Xagena2010 )

Michele T M et al, NEJM 2010


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