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Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di GLPG1690, un nuovo inibitore dell'autotassina, per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica


La fibrosi polmonare idiopatica ( IPF ) causa una perdita irreversibile della funzione polmonare.
Le persone con fibrosi polmonare idiopatica hanno aumentate concentrazioni di autotassina nel tessuto polmonare e acido lisofosfatidico ( LPA ) nel liquido di lavaggio broncoalveolare e nella condensa esalata.

GLPG1690 è un nuovo inibitore della autotassina, potente, selettivo con buona esposizione orale. Sono stati studiati gli effetti di GLPG1690 in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 2a in 17 Centri in Italia, Ucraina e Regno Unito.
I pazienti idonei avevano un'età pari o superiore a 40 anni, erano non-fumatori, non assumevano Pirfenidone o Nintedanib e avevano una diagnosi confermata a livello centrale di fibrosi polmonare idiopatica.

Sono stati assegnati i pazienti a placebo o a 600 mg di GLPG1690 per via orale una volta al giorno per 12 settimane.

Gli esiti primari erano sicurezza ( eventi avversi ), tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica. La spirometria è stata valutata come esito secondario.

Tra il 2016 e il 2017 sono stati sottoposti a screening 72 pazienti, di cui 49 erano non-idonei e 23 sono stati arruolati in 8 Centri ( 6 in Ucraina e 2 nel Regno Unito ).
6 pazienti sono stati assegnati a ricevere placebo e 17 a ricevere GLPG1690.
20 pazienti hanno completato lo studio dopo l'interruzione da parte di un paziente in ciascun gruppo a causa di eventi avversi e uno nel gruppo GLPG1690 ha ritirato il consenso.

4 pazienti ( 67% ) nel gruppo placebo e 11 ( 65% ) nel gruppo GLPG1690 hanno avuto eventi avversi emergenti dal trattamento, la maggior parte dei quali erano da lievi a moderati.

Gli eventi più frequenti nel gruppo GLPG1690 sono stati infezioni e infestazioni ( 10 eventi ) e disturbi respiratori, toracici e mediastinici ( 8 eventi ) senza apparenti differenze dal gruppo placebo.
2 pazienti ( 12% ) nel gruppo GLPG1690 hanno avuto eventi che sono stati giudicati correlati al trattamento.

Eventi avversi gravi sono stati osservati in 2 pazienti nel gruppo placebo ( uno aveva una infezione del tratto urinario, danno renale acuto e infezione del tratto respiratorio inferiore e l'altro aveva blocco atrioventricolare di secondo grado ) e in 1 paziente nel gruppo GLPG1690 ( colangiocarcinoma che ha provocato interruzione del trattamento ).

Nessun paziente è morto. I profili farmacocinetici e farmacodinamici di GLPG1690 erano simili a quelli precedentemente mostrati nei controlli sani.
Le concentrazioni di LPA C18:2 nel plasma sono risultate costantemente ridotte.

Il cambiamento medio rispetto al basale nella capacità vitale forzata alla settimana 12 era di 25 ml per GLPG1690 e -70 ml per il placebo.

Questi dati supportano l'ulteriore sviluppo di GLPG1690 come nuovo trattamento per la fibrosi polmonare idiopatica. ( Xagena2018 )

Maher TM et al, Lancet Respir Med 2018; 6: 627-635

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