Lo studio di fase 2 CodeBreaK 100 ha mostrato che Sotorasib ( Lumakras ) ha prodotto un beneficio clinico duraturo tra i pazienti precedentemente trattati con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule con mutazione KRAS p.G12C.
Inoltre, il trattamento con Sotorasib, un inibitore di KRAS di prima classe, irreversibile e selettivo, è apparso sicuro, senza che siano stati segnalati nuovi segnali di sicurezza.
Sotorasib ha conferito un beneficio clinico duraturo tra i pazienti precedentemente trattati con carcinoma al polmone non-a-piccole cellule con mutazione KRAS p.G12C.
KRAS è il driver oncogenico più comune nell'adenocarcinoma polmonare, con circa il 13% dei pazienti che presentano la mutazione KRAS p.G12C.
Nello studio CodeBreaK 100, 126 pazienti ( età media, 63.5 anni; 50% donne; 81.7% bianchi; 92.9% ex- o attuali fumatori ) hanno ricevuto 960 mg di Sotorasib orale una volta al giorno fino a progressione della malattia.
Tutti i pazienti avevano mutazioni KRAS p.G12C confermate da test centrali su biopsie tumorali e avevano progredito nel trattamento con terapie standard; l'81% aveva precedentemente ricevuto chemioterapia a base di Platino e inibitori PD-1 o PD-L1.
Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) è servito come endpoint primario dello studio. Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta ( DoR ), il controllo della malattia, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la sopravvivenza globale ( OS ) e la sicurezza.
Il follow-up mediano è stato di 15.3 mesi.
Dati precedenti avevano mostrato che il tasso di risposta globale tra 124 pazienti valutabili era del 37.1% ( IC 95%, 28.6-46.2 ), che includeva un tasso di risposta completa ( CRR ) del 3.2% e un tasso di risposta parziale ( PRR ) del 33.9%.
La durata mediana della risposta è stata di 11.1 mesi ( IC 95%, 6.9 - non-valutabile ).
Cento pazienti ( 80.6%; IC 95%, 72.6-87.2 ) hanno raggiunto il controllo della malattia.
Sono stati presentati i dati aggiornati sulla sopravvivenza globale matura, sicurezza ed efficacia in sottogruppi di pazienti.
La sopravvivenza senza progressione mediana è stata di 6.8 mesi ( IC 95%, 5.1-8.2 ), con il 37.5% ( IC 95%, 28.4-46.5 ) dei pazienti che hanno raggiunto la sopravvivenza senza progressione a 9 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 12.5 mesi ( IC 95%, 10 - non-valutabile ).
Sotorasib è il primo inibitore di KRAS a dimostrare un beneficio sulla sopravvivenza globale in uno studio clinico di fase 2 registrativo.
Sotorasib ha mostrato benefici consistenti tra i sottogruppi di pazienti, compresi quelli di età pari o superiore a 65 anni ( ORR, 44.1% ), pazienti pesantemente pretrattati ( ORR per precedenti linee di terapia: due, 32.6%; tre, 39.3% ) e coloro che hanno progredito nonostante il trattamento con inibitori del checkpoint nei 3 mesi precedenti ( ORR, 34.4% ).
In particolare, i pazienti che in precedenza avevano ricevuto inibitori PD-1 / PD-L1, ma non chemioterapia a base di Platino, hanno mostrato un tasso ORR del 69.2% e una sopravvivenza globale mediana di 17.7 mesi.
I risultati delle analisi esplorative dei sottogruppi molecolarmente definiti hanno mostrato che la probabilità di ottenere una risposta a Sotorasib non differiva in base alla frequenza dell'allele mutante KRAS p.G12C ( odds ratio, OR per ogni aumento di 0.1 della frequenza dell'allele mutante = 1.11; IC 95%, 0.88-1.39 ), carico mutazionale del tumore ( ORR per alto versus basso, 40% vs 42% ) o mutazioni concomitanti ( ORR per TP53 wild-type vs mutato, 40% vs 39%; STK11, 39% vs 40%; KEAP1, 44% vs 20% ).
L'attivazione di mutazioni somatiche in STK11 e KEAP1 era stata in precedenza associata a esiti clinici sfavorevoli con terapie sistemiche standard.
Analizzando ulteriormente queste mutazioni concomitanti, è stato trovato un tasso ORR più alto del 50% tra i pazienti con STK11 mutato e KEAP1 wild-type.
La sopravvivenza mediana senza progressione è stata di 11 mesi per questo gruppo, rispetto ai 6.8 mesi dei pazienti wild type per entrambi i geni e ai 6.3 mesi della popolazione complessiva.
Sotorasib è apparso ben tollerato, con il 69.8% dei pazienti che ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento, la maggior parte dei quali di grado da 1 a 2 e gestibili.
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado includevano: diarrea ( 31.7% ), nausea ( 19% ), aumento dell'alanina aminotransferasi e aspartato transaminasi ( 15.1% ciascuno ) e affaticamento ( 11.1% ).
Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 19.8% dei pazienti, i più comuni sono stati: elevati livelli di alanina aminotransferasi ( 6.3% ) e aspartato transaminasi ( 5.6% ) e diarrea ( 4% ).
Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno portato a modifiche della dose per il 22.2% dei pazienti e all'interruzione del trattamento del 7.1%. ( Xagena2021 )
Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2021
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