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Sottofenotipi della sindrome da distress respiratorio acuto e risposta differenziale alla Simvastatina


Gli approcci di medicina di precisione mirati ai pazienti sulla base del sottotipo di malattia hanno trasformato gli approcci terapeutici al cancro, all'asma e ad altre sindromi eterogenee.
Due distinti sottofenotipi di sindrome da distress respiratorio acuto ( ARDS ) sono stati identificati in tre studi clinici negli Stati Uniti e questi sottofenotipi rispondono in modo diverso alla pressione positiva di fine espirazione e alla gestione dei fluidi.

L'obiettivo di uno studio è stato quello di determinare se questi sottofenotipi esistano in popolazioni di pazienti non-statunitensi e rispondano in modo diverso alle terapie farmacologiche.

HARP-2 era uno studio multicentrico randomizzato controllato di Simvastatina ( 80 mg ) versus placebo fatto in Unità di terapia intensiva ( UTI ) generale in 40 ospedali nel Regno Unito e in Irlanda entro 48 ore dall'esordio di ARDS.

L'esito primario era rappresentato dai giorni liberi dalla ventilazione; gli esiti secondari comprendevano i giorni liberi da insufficienza di organi non-polmonari e mortalità.

In una analisi secondaria di HARP-2, è stata applicata l'analisi della classe latente ai dati di base senza considerare gli esiti per identificare i sottofenotipi e sono stati confrontati gli esiti clinici tra sottofenotipi e gruppi di trattamento.

Sono stati reclutati 540 pazienti in HARP-2. Un paziente ha ritirato il consenso per l'uso dei propri dati, quindi sono stati analizzati i dati di 539 pazienti.

Nella analisi secondaria, un modello a due classi ( due sottofenotipi ) ha rappresentato un miglioramento rispetto a un modello a una classe ( P minore di 0.0001 ), con 353 pazienti ( 65% ) nel gruppo di sottofenotipo ipoinfiammatorio e 186 ( 35% ) nel sottotipo iperinfiammatorio.
Classi aggiuntive non hanno migliorato l'adattamento del modello.

Le caratteristiche cliniche e biologiche dei due sottofenotipi erano simili a studi precedenti. I pazienti con sottotipo iperinfiammatorio hanno avuto meno giorni liberi da ventilazione ( mediana 2 giorni vs 18; P minore di 0.0001 ), meno giorni libera da insufficienza di organi non-polmonari ( 15 vs 27; P minore di 0.0001 ) e più alta mortalità a 28 giorni ( 73, 39%, vs 59, 17%; P minore di 0.0001 ) rispetto a quelli con il sottotipo ipoinfiammatorio.

Sebbene HARP-2 non abbia trovato differenze nella sopravvivenza a 28 giorni tra placebo e Simvastatina, è stata identificata una sopravvivenza significativamente diversa tra i pazienti stratificati per trattamento e sottotipo ( P minore di 0.0001 ).

In particolare, all'interno del sottotipo iperinfiammatorio, i pazienti trattati con Simvastatina avevano una sopravvivenza a 28 giorni significativamente più alta rispetto a quelli trattati con placebo ( P=0.008 ).
Un modello simile è stato osservato per la sopravvivenza a 90 giorni.

Nella coorte HARP-2 sono stati identificati due sottofenotipi di ARDS, con distinte caratteristiche cliniche e biologiche e disparati esiti clinici.
Il sottotipo iperinfiammatorio ha presentato un miglioramento della sopravvivenza con Simvastatina rispetto al placebo.
Questi risultati supportano l'ulteriore ricerca di strategie di arricchimento predittivo negli studi clinici di terapia intensiva. ( Xagena2018 )

Calfee CS et al, Lancet Respir Med 2018; 6: 691-698

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