La combinazione Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor ( Kaftrio ) è un regime modulatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ( CFTR ) a piccole molecole che si è dimostrato efficace nei pazienti con almeno un allele Phe508del, il che indica che questa combinazione può modulare un singolo allele Phe508del.
Nei pazienti il cui altro allele CFTR contiene una mutazione gating o della funzione residua già trattata efficacemente con precedenti modulatori CFTR ( Ivacaftor o Tezacaftor - Ivacaftor ), non è chiaro il potenziale beneficio aggiuntivo derivante dal ripristino della funzione della proteina CFTR Phe508del.
È stato condotto uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, con controllo attivo che ha coinvolto pazienti di età pari o superiore a 12 anni con fibrosi cistica e genotipi Phe508del-gating o Phe508del-funzione residua.
Dopo un periodo di run-in di 4 settimane con Ivacaftor o Tezacaftor-Ivacaftor, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor o controllo attivo per 8 settimane.
L'endpoint primario era il cambiamento assoluto della percentuale di volume espiratorio forzato predetto in 1 secondo ( FEV1 ) dal basale fino alla settimana 8 nel gruppo Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor.
Dopo il periodo di run-in, 132 pazienti hanno ricevuto Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor e 126 hanno ricevuto il controllo attivo.
La combinazione Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor ha determinato una percentuale predetta di FEV1 che era superiore di 3.7 punti percentuali rispetto al basale e superiore di 3.5 punti percentuali rispetto al controllo attivo e una concentrazione di cloruro nel sudore che era inferiore di 22.3 mmol per litro rispetto al basale e inferiore di 23.1 mmol per litro rispetto al controllo attivo ( P minore di 0.001 per tutti i confronti ).
La variazione rispetto al basale nel punteggio del dominio respiratorio della scala CFQ-R ) Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ) ( intervallo da 0 a 100, con punteggi più alti ad indicare una migliore qualità di vita ) con Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor è stata di 10.3 punti e con il controllo attivo è stata di 1.6 punti.
L'incidenza di eventi avversi è stata simile nei due gruppi; gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento in un paziente ( livello elevato di aminotransferasi ) nel gruppo Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor e in due pazienti ( ansia o depressione ed esacerbazione polmonare ) nel gruppo di controllo attivo.
Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor è risultato efficace e sicuro nei pazienti con genotipo Phe508del-gating o Phe508del-funzione residua e ha conferito un beneficio aggiuntivo rispetto ai precedenti modulatori CFTR. ( Xagena2021 )
Barry PJ et al, N Engl J Med 2021; 385: 815-825
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