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Variazione longitudinale nei biomarcatori di degradazione del collagene nella fibrosi polmonare idiopatica


La fibrosi polmonare idiopatica, una malattia progressiva e fatale, inevitabilmente, ha un decorso clinico estremamente variabile.
Sono necessari biomarcatori che riflettono l'attività della malattia per informare la gestione del paziente e per l'uso come biomarcatori di risposta terapeutica ( biomarker teragnostici ) negli studi clinici.

Si è voluto determinare se il cambiamento dinamico dei marker di turnover della matrice extracellulare è in grado di predire la progressione della fibrosi polmonare idiopatica come determinato dal cambiamento della capacità vitale forzata e la mortalità.

Nello studio prospettico, multicentrico, osservazionale di coorte PROFILE, i partecipanti con fibrosi polmonare idiopatica o polmonite interstiziale idiopatica non-specifica diagnosticata entro i 6 mesi precedenti sono stati reclutati da due Centri ( Nottingham, UK, e Royal Brompton Hospital. Londra, Regno Unito ).
I campioni di siero sono stati raccolti prospetticamente al basale, a 1 mese, a 3 mesi e a 6 mesi e sono stati analizzati per un panel di proteine della matrice extracellulare degradata dalle metalloproteasi di matrice mediante test dei neoepitopi basato su ELISA.

11 neoepitopi sono stati testati in una coorte di 55 pazienti per identificare i biomarcatori per analisi più dettagliate.
8 sono stati poi ulteriormente valutati in una coorte di validazione di 134 pazienti con 50 controlli di pari età e sesso.

I cambiamenti nelle concentrazioni di biomarcatori hanno riguardato la successiva progressione della fibrosi polmonare idiopatica ( definita come morte o diminuzione della capacità vitale forzata superiore al 10% a 12 mesi dall'arruolamento nello studio ), utilizzando un modello a misure ripetute.

Dei 214 partecipanti ammissibili reclutati tra il 2010 e il 2012, 189 avevano una diagnosi confermata di fibrosi polmonare idiopatica e sono stati inclusi nelle analisi successive.

Nella coorte di scoperta, le concentrazioni medie di 7 neoepitopi ( BGM, P=0.009; C1M, P=0.009; C3M, P=0.046; C6M, P=0.032; CRPM, P=0.008; ELM2, P=0.02 e VICM, P=0.0007 ) differivano in modo significativo tra i controlli sani e i partecipanti affetti da fibrosi polmonare idiopatica.

Le concentrazioni basali di 6 neoepitopi ( C1M, P=0.012; C3A, P=0.012; C3M, P=0.0005; C6M, P=0.0003; CRPM, P=0.021 e VICM, P=0.046 ) erano significativamente più alte nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica progressiva ( n=32 ) rispetto a quelli con malattia stabile ( n=23 ).

Nella coorte di validazione, le concentrazioni medie di C1M ( P=0.001 ), C3M ( P=0.044 ), C6M ( P=0.003 ) e CRPM ( P=0.024 ) al basale erano più alte nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica rispetto ai controlli sani.

Quando sono state valutate longitudinalmente, le concentrazioni di 6 neoepitopi ( BGM, C1M, C3A, C3M, C6M e CRPM ) sono risultate significativamente più alte nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica progressiva ( n=71 ) rispetto ai pazienti con fibrosi polmonare idiopatica stabile ( n=60 ) a 6 mesi.

Le concentrazioni basali di due neoepitopi erano associate a un aumento della mortalità ( C1M hazard ratio, HR=1.62, P=0.0069; C3A HR=1.91, P=0.032 ).

Il tasso di variazione tra il basale e 3 mesi di sei neoepitopi ( BGM HR=1.084, P=0.0019; C1M HR=1.01, P=0.0039; C3M 1.106, P=0.0005; C5M HR=1.003, P=0.0011; C6M HR=1.042, P=0.017; CRPM HR=1.38, P=0.0002 ) è stato fortemente predittivo di sopravvivenza globale, e l'aumento del rischio è stato proporzionale alla grandezza del cambiamento nelle concentrazioni dei neoepitopi.

La più forte associazione con il tasso di variazione a 3 mesi dei biomarcatori è stata registrata per CRPM; maggiore di 0 ng/ml per mese ha comportato un hazard ratio di 2.16, mentre una frequenza maggiore di 1 ng/ml per mese ha comportato un hazard ratio di 4.08 e un tasso maggiore di 1.7 ng/ml al mese è stato associato a un hazard ratio di 6.61.

Le concentrazioni di frammenti proteici generati dall'attività delle metalloproteasi di matrice sono aumentate nel siero di pazienti con fibrosi polmonare idiopatica rispetto ai controlli sani.
Le aumentate concentrazioni di neoepitopi erano associate alla progressione della malattia, e il tasso di questo aumento ha predetto la sopravvivenza.
Le misurazioni seriali di neoepitopi hanno il potenziale per essere utilizzate come biomarcatori teragnostici negli studi clinici e per guidare la gestione della fibrosi polmonare idiopatica. ( Xagena2015 )

Jenkins RG et al, Lancet 2015;3:462-472

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